肝细胞癌是全球范围常见的恶性肿瘤，但同时是拥有高死亡率的原发性肝癌，是全球癌症相关死亡率的第三大原因。
尽管已知细胞色素 P4502D6 (即由人类CYP2D6基因编码的酶) *10 (100C>T) 多态性与肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 之间存在关联，但其机制仍不清楚。近期，一研究团队探索了CYP2D6*10 (100C>T)多态性（polymorphisms）导致肝细胞癌的机制，并筛选出新的肝细胞癌的标记物。
该研究对61名肝细胞癌患者的34个正常肝脏和肿瘤周围组织进行了无标记全局蛋白质组分析（label-free global proteome profiling），并在2个肝脏样本验证队列和2个血液样本验证队列中对血管生成素样蛋白 6（angiopoietin-like protein-6, ANGPTL6）进行了评估。研究结果发现，TT基因型相关的肝细胞癌风险降低，且CYP2D6活性降低与肿瘤微环境（Tumor MicroEnvironment, TME）中蛋白质表达改变有关。新发现的ANGPTL6是一种很有前景的肝细胞癌诊断和预后生物标志物，在与先前发现的生物标志物，甲胎蛋白（Alpha fetoprotein, AFP）的比较下，它有非常相近的准确度，但有更高的敏感度。该研究揭示了与肝细胞癌风险相关的多态性新机制，并为肝细胞癌筛查提供了途径。
近日，该研究发表于《Journal of Translational Medicine》期刊，论文名为“Use of proteomics to identify mechanisms of hepatocellular carcinoma with the CYP2D6*10 polymorphism and identification of ANGPTL6 as a new diagnostic and prognostic biomarker”。
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许多研究报告了基因多态性在许多疾病发展中的重要作用。然而，针对这些多态性的潜在机制的研究却很缺乏。事实上，由基因型变化引起的疾病相关的表型变化涉及众多蛋白质且过程复杂。因此难以确定其机制。然而，目前可用的基于质谱的蛋白质组学（mass-spectrometry-based proteomics）已经成为分析复杂蛋白质组的优选方法，为找到基因多态性导致癌症的机制提供了优秀的机会。
肝细胞癌（HCC）具有高发病率和高死亡率的特点，是常见的肝癌类型，占病例的90%。众所周知，肝癌发生与众多基因多态性有关，这些基因多态性涉及到癌症的复杂性和多因素发展，并会导致恶性转化。迄今为止，还没有发展出对肝细胞癌有效的基于遗传学的干预方法。因此，通过发现肝细胞癌中新遗传多态性并探索其机制，可能会为识别新的治疗靶点和设计新的个性化的肝细胞癌治疗提供新的方法。
细胞色素P450 2D6（CYP2D6）是与高度复杂的多态性相关的研究中涉及较多的CYP之一。该酶含有的144个单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphisms, SNP），所以赋予了该酶明显不同的活性。由于CYP2D6代谢丰富的底物（包括约 25% 的治疗药物（约 223 种药物））和已知或潜在的致癌物，如亚硝胺、尼古丁和在烟草中发现的可替宁，越来越多的证据表明，CYP2D6 多态性与多种疾病的易感性（susceptibility）有关，包括自身免疫性疾病、阿尔茨海默症和帕金森疾病。且CYP2D6*10 (100C>T)与显着改变的代谢活性和肝细胞癌易感性较密切相关。
该研究团队在之前的研究中系统地评估了肝细胞癌患者的10种主要CYP450酶的变化，并发现生理和病理状态之间的CYP活性的差异，与肝纤维化和肝癌有关。
该团队也对ANGPTL6（肝细胞癌的潜在诊断和预后生物标志物）在肝组织中进行了评估，并在 GEO 数据库、另一组肝脏样本以及23名正常健康对照和42名肝细胞癌患者的血清样本中进行了验证。
方法
研究工作流程
来源：https://doi.org/10.1186/s12967-021-03038-3
该研究包括一个试验队列和四个独立的验证队列。研究工作流程如上图。在试验队列中包括105名健康受试者和102名接受过肝脏手术的肝细胞癌患者。验证队列包括：人和大鼠肝脏组织、石蜡标本、人血清样本和GEO数据库 (GSE142987)。
结果讨论
ANGPTL6在动物和人类样本中的验证
来源：https://doi.org/10.1186/s12967-021-03038-3
在该研究中，研究人员发现CYP2D6多态性通过降低酶的活性，来改变对肝细胞癌的易感性。此外，基于蛋白质组学分析，该研究证明了CC和TT基因型患者之间肿瘤微环境的显着差异，发现TT携带者有更低的易感率（即越不易感染）。
研究揭示了ANGPTL6是肝细胞癌的潜力诊断和预后生物标志物。并进一步证实TT变异是肝细胞癌的保护因素，其在改变的肿瘤微环境与肝细胞癌易感性相关的多态性中起着关键作用。
肝细胞癌死亡率高的主要原因之一是缺乏灵敏可靠的早期肝细胞癌筛查标志物。甲胎蛋白 (Alpha fetoprotein, AFP) 是目前少有可用的血液检测，通常被认为是筛查、检测和监测肝细胞癌的特征性生物标志物。但由于灵敏度低，临床应用受到限制。
而发现对肝细胞癌具有早期诊断价值的新型有效预测生物标志物：ANGPTL-6，也称为血管生成素相关生长因子蛋白 5 (angiopoietin-related growth factor protein 5, ARP5，初被称为主要从肝脏分泌的循环促血管生成因子)，是抗肿瘤治疗的潜力治疗靶点。在目前的研究中，ANGPLT6在肿瘤周围组织和血清中均显著增加，并在肝细胞癌的细胞外基质中增殖，表明其在肝细胞癌的发生和发展中起着重要作用。
ANGPTL6的诊断准确性与AFP相当。两种生物标志物的线下面积（areas under the curve，AUC）值分别为 0.900 和 0.902。而ANGPTL6的敏感性明显优于AFP（91.8% 对 73.8%）。
但是，该研究中的血清样本数量太少，没能进行分层分析（stratified analyses），研究还需要更大的样本量来确认ANGPTL6的临床应用价值。但是，目前的研究结果仍强调ANGPTL6是 肝细胞癌的有力潜在诊断和预后生物标志物。
结论
总之，该研究结果支持 CYP2D6*10 (100C>T) 多态性可通过改变CYP2D6活性和肿瘤微环境，来产生肝细胞癌的易感性机制，即导致肝癌发生。研究人员进一步强调了ANGPTL66是 肝细胞癌的有力的潜在诊断和预后生物标志物。
该发现为多态性肝细胞癌开辟了新的机制见解，并为肝细胞癌的临床筛查提供了途径。
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