《柳叶刀》:基因治疗将患者视力提高了100倍
日前,《柳叶刀》(The Lancet)发表了ATSN-101的1/2期试验治疗12个月后的疗效和安全性数据,表明基因疗法可将GUCY2D基因突变 Leber先天性黑矇(LCA)患者视力提高100倍,部分患者在接受较高治疗剂量后,视力甚至提高了10000倍。研究主要作者,来自费城Scheie眼科研究所的Artur Cideciyan教授表示:“视力提高10000倍,意味着患者可以在月光如水的夜晚看清周围环境,而治疗前他们需要室内光照充足才能看清”。
截图来源:The Lancet
LCA是一种早发的会导致视功能严重损害的遗传性视网膜疾病,在LCA有效治疗广泛开展之前,很多患儿在孩童时期就已经成为法定盲人。目前已经发现27个LCA的致病基因,如GUCY2D。基因治疗为LCA患者带来了复明的希望,2017年,首个基因疗法voretigene neparvovec-rzyl获美国FDA批准用于治疗RPE突变引起的LCA。此后,更多的视网膜下基因疗法开始进入临床试验探索阶段。
LCA患者中约11.7%存在GUCY2D基因突变,患者常合并眼球震颤和畏光,这种基因型的患者视力损害严重,可合并眼窝凹陷、指眼征、斜视、瞳孔对光反射迟钝等。共有15例GUCY2D基因突变的LCA患者参与了本次试验,其中3例为儿童。所有患者均存在视力严重丧失问题,较佳视力≤20/80,换句话说,正常视力的人能够清楚看到24米左右的东西,而LCA患者至少要移动到6米左右的位置才能看清。
有读者可能会想:能不能通过戴眼镜来解决看不清的问题?很遗憾的是,戴眼镜对这些患者而言作用非常有限,因为眼镜的作用是矫正眼睛聚光能力异常,但并不能解决导致视力丧失的根本原因。
ATSN-101由AAV5微生物改造而来,通过手术注射到视网膜下。整个研究分为两个阶段,第一阶段为剂量递增阶段,共有3个队列(9例)患者接受了3种递增剂量的ATSN-101治疗,分别为1.0×1010μg/眼(低剂量)、3.0×1010μg/眼(中等剂量)、1.0×1011μg/眼(高剂量),目的是了解不同剂量的疗效和安全性。第二阶段为剂量扩增阶段,分别有1个成人队列(3例)和1个儿童队列(3例)接受了高剂量治疗,以探索更高剂量的效果。
研究结果显示,治疗后1个月,患者症状即可得到改善,并维持至少12个月。接受高剂量治疗的患者,在第12个月时,相比于未治疗眼,治疗眼的暗适应全视野刺激阈值(FST) 改善了20.3 dB(即视力改善了100倍),其中2例患者视力改善超过40 dB(即视力改善了10000倍),而未治疗眼仅改善了1.1 dB。
(FST是在暗适应和光适应条件下使用白色和红色、蓝色刺激,是基因治疗临床试验的常见指标)。
安全性方面,共观察到了68起不良事件,其中56起与外科手术相关,4起与试验用药相关,包括眼部炎症、虹膜睫状体炎和玻璃体炎,均未超过2级,无严重不良事件与试验用药相关。
Artur Cideciyan教授表示:“尽管我们预估基因治疗可在很大程度上改善LCA患者的视力,但试验开始前,我们并不确定对于失去‘光明’十多年的患者来说,他们的眼睛是否会对治疗有反应?令我们满意的是,基因治疗的效果是非常有效的”。
论文作者之一,来自美国玻璃体视网膜协会的Tomas S Aleman教授进一步补充道:“考虑到近期临床试验的成功,以及我们已经积累的经验,有望为20%因遗传性视网膜变性而失明的婴幼儿带来治疗希望。我们当前的重要任务是完善治疗方法,明确治疗安全性,并在疾病早期开启治疗。此外,我们还希望治疗方案能应用于其他先天性视网膜导致失明的疾病中”。
总之,这项研究结果显示,对于GUCY2D基因突变的LCA患者而言,采用ATSN-101基因治疗12个月后患者耐受性好,无药物相关的严重不良事件,且接受高剂量治疗的患者视网膜敏感性临床显著性改善持续存在。
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