华中科技大学汪宏波团队揭示子宫内膜癌治疗的新靶点
2024年9月6日,华中科技大学同济医学院附属协和医院汪宏波团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“RAB17 promotes endometrial cancer progression by inhibiting TFRC-dependent ferroptosis”的研究论文。研究结果表明,RAB17的增加,通过抑制TFRC依赖性铁死亡的发作,来促进葡萄糖剥夺期间EC细胞的存活。
研究介绍
子宫内膜癌(EC)是一种发生在女性生殖系统中的常见恶性肿瘤。在发达国家,EC的死亡率仅次于卵巢癌。EC的发病率每年都在增加。治疗EC的临床选择很少,随着治疗方式的进步,95%以上的局限性EC患者在诊断后存活5年。然而,EC的远处转移,例如,直肠和膀胱转移,在EC患者中很常见。一旦肿瘤转移或扩散到远处部位,17%以下EC患者存活超过5年。EC对放疗和化疗的敏感性低,这些治疗毒性高,不良反应多,疗效差 。铁死亡的诱导,近期成为一种很有前途的治疗方式。对铁死亡的抵抗,已被证明是EC恶性进展的关键机制,但其治疗靶点仍不清楚。
RAB17是一种在侵袭性迁移过程中,受到抑制的抗癌基因。然而,RAB17在卵巢癌细胞中高度表达。RAB17敲低,增加了卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性,抑制增殖,并导致卵巢癌细胞周期的G1期停滞。团队之前的研究表明,RAB17在促进EC细胞周期、增殖和转移方面,具有潜在作用。这些相互矛盾的结果,意味着RAB17的作用是多方面的、复杂的和异质性的。这项研究的目的,是进一步探讨RAB17在EC中的生物学作用及其相关机制。
研究进展
RAB17升高通过抑制铁死亡促进体内EC进展
在RAB17过表达的EC异种移植肿瘤中,TFRC水平显著降低。RAB17过表达的EC异种移植肿瘤中Ki67水平,显著高于对照肿瘤。RAB17过表达的EC肿瘤中,ROS水平显著降低。RAB17过表达,显著增加EC肿瘤中GSH和SOD水平,但显著降低MDA水平和铁水平。与对照组相比,RAB17高表达组的肿瘤内铁水平显著降低。与对照EC肿瘤相比,RAB17过表达的EC肿瘤中,ACSL4和COX2铁死亡标志物的水平显著降低,但FHC、GPX4和SLC7A11的水平更高。
RAB17敲低,显著抑制了肿瘤进展。在RAB17缺陷型EC异种移植肿瘤中,TFRC水平显著升高。RAB17表达低的EC异种移植肿瘤中Ki67水平,明显低于对照肿瘤。RAB17缺陷型EC肿瘤中铁水平显著升高,普鲁士蓝染色,证明了这一点。
RAB17诱导的肿瘤生长,被TFRC表达显著抑制。TFRC表达,显著促进铁死亡的发生。总之,研究结果表明 ,RAB17通过抑制TFRC依赖性铁死亡,促进体内EC进展。
RAB17在体内调节ECs中的铁死亡。
RAB17高表达与EC患者的TFRC水平降低和不良预后相关
RAB17高表达与TFRC表达降低相关。RAB17表达与EC患者的肿瘤分期、组织学分级、末次妊娠时间、erb-b2受体酪氨酸激酶2(ERBB2)表达、雌激素受体(ER)水平、孕激素受体(PR)水平和Ki67指数密切相关。RAB17表达、 TFRC表达、病理分期、组织学分级、 ERBB2表达、ER水平、PR水平和Ki67指数是EC患者总生存期的不良预后因素。高RAB17表达组的OS,明显差于低RAB17表达组。RAB17是EC患者总生存期的独立预后因素。RAB17的高表达与EC预后不良显著相关。研究结果表明,RAB17高表达与EC患者的TFRC水平降低和不良预后相关。
RAB17和TFRC表达水平与EC患者的预后显著相关。
研究结论
这项研究有几个局限性。研究仅调查了铁死亡,这是与RAB17显著相关的细胞死亡类型,但其他形式的细胞死亡(如细胞凋亡和坏死)在介导RAB17诱导的EC中的作用,仍有待探索。研究数据仅表明RAB17蛋白受低血糖微环境的调节,但未确定确切的机制,这将是一个有希望的进一步研究的方向。研究表明,RAB17在低血糖环境中上调,通过抑制TFRC依赖性铁死亡,来促进EC进展。团队的发现,为EC患者靶向RAB17-TFRC轴的治疗策略,提供了基础。
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